Дијазепам

магистер по фармација

Диjазепамот е бензодиjазепински дериват. Хемиското име на диjазепам е 7-хлоро-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиjазепин-2-он. Претставува безбојна до светло жолтеникава кристална супстанца, нерастворлива во вода. Емпириската формула е C16H13ClN2O а молекулската тежина е 284.75.

Дијазепамот е развиен од страна на Leo Sternbach од Швајцарскиот фармацевтски гигант Hoffmann-La Roche во почетокот на 1960-тите и е одобрен за употреба во 1963 година. Неговиот претходник, хлордијазепоксид бил 2.5 пати помалку ефикасен па затоа дијазепамот брзо го надминал во продажбата.

Од 1969-1982 година, дијазепамот бил најпродаван лек во САД, а во 1978 година неговата продажба го достигнала врвот, кога биле продадени 2.3 милијарди таблети.

Во терапевтски дози, дијазепамот има многу посилно седативно дејство во споредба со другите барбитурати.

Во последните 40 години, дијазепамот останува да биде еден од најпознатите пропишани лекови во светот.

Во текот на својата историја, тој ја променил својата примарна употреба меѓу различни области на фармакологијата. Првично, бил пропишуван главно од психијатри за краткорочни третмани на анксиозност. Денес, невролозите кои третираат одредени видови на епилепсија и спастична активност главно пропишуваат дијазепам.

Механизам на дејство

Бензодијазепините делуваат селективно на А подтипот на рецептори за гама-амино бутерната киселина (GABA) и на тој начин го зголемуваат инхибиторниот ефект на GABA. GABAA подтипот на рецептори постојат во различни области на мозокот и посредуваат при брзата инхибиторна синаптичка трансмисија во централниот нервен систем.

Дијазепамот дејствува во областа на лимбичкиот систем, таламусот и хипоталамусот, индуцирајќи анксиолитичен ефект. Неговото дејство се должи на зголемување на GABA активноста. Дијазепамот како позитивен алостеричен модулатор на GABA, кога се врзува со рецепторите за бензодијазепини, предизвикува инхибиторен ефект.

Фармакологија

Апсорпција:

По оралната администрација >90% од лекот се апсорбира, а просечното време за да се постигне максимална плазма концентрација е 30-90 минути.

Апсорпцијата е некомплетна при IM администрација. Максималната плазматска концентрација е помала од онаа што се постигнува по орална или IV администрација.

Брзо и добро се апсорбира по ректална администрација, како гел или раствор. Биорасположливоста е во просек 80-102%. Максималната плазма концентрација се постигнува во период од 1.5 час по ректална администрација на гел кај возрасни. Апсорпцијата на гелот може да биде побрза кај децата.

Антиконвулзивното, анксиолитичното или седативното дејство се јавува 1-5 минути по IV администрација.

Времетраењето на антиконвулзивното, анксиолитичното или седативното дејство е 15-60 минути по IV администрација.

Дистрибуција:

Дијазепамот и неговите метаболити значително се врзуваат за плазма протеините (дијазепам 98%). Врзувањето зависи од полот – поголемо е кај мажите отколку кај жените. Дијазепамот и неговите метаболити ја минуваат крвно-мозочната и плацентарната бариера и, исто така, се забележани во мајчиното млеко, во концентрации приближно една десетина од концентрацијата во плазмата на мајката.

Метаболизам:

Дијазепамот е N-деметилиран со посредство на CYP3A4 и 2C19 во активен метаболит N-дезметилдијазепам и е хидроксилиран со посредство на CYP3A4 во активен метаболит темазепам. N-дезметилдијазепам и темазепам понатаму се метаболизираат во оксазепам. Оксазепам и темазепам понатаму се конјугираат.

Елиминација:

Почетната фаза на дистрибуција е проследена со пролонгирана терминална фаза на елиминација (полуживот од 48 часа). Терминалниот елиминационен полуживотот на активниот метаболит N-дезметилдијазепам е до 100 часа. Дијазепамот и неговите метаболити се излачуваат главно преку урината, претежно како глукуронидни конјугати. Клиренсот на дијазепам е од 20-30 mL/min.

Кај пациенти во геријатрија и кај оние со хепатални заболувања, полуживотот е продолжен.

Индикации

  • Анксиозни нарушувања - Управување на анксиозни нарушувања и краткорочно олеснување на анксиозност или анксиозност поврзана со депресивни симптоми.
  • Состојби на анксиозност кои ги придружуваат органските заболувања (ангина пекторис).
  • Несоница.
  • Хируршка интервенција - Олеснување на анксиозност и обезбедување на седација, блага анестезија и антероградната амнезија пред ендоскопија, кардиоверзија и мали хируршки процедури.
  • Напади и грчеви - Лек од избор за прекин на статус епилептикус или епизоди од акутни напади кои произлегуваат од предозирање со лекови или отрови. Ректалната администрација може да биде корисна за употреба надвор од болнички надзор (на пример дома, во школо, за време на транспортот до собата за итни случаи), за статусот на напади и акутни повторувачки напади (односно сериски, циклични, кластер или други напади). Се користи како додаток со други антиконвулзивни лекови за профилакса на епилептични напади, но сепак, толеранцијата кон антиконвулзивни ефекти често се развива по кратко време.
  • Откажување од алкохол - Олеснување на агитација и тремор и превенција или симптоматично олеснување на делириум тременс и халуцинации поврзани со акутното откажување од алкохол.
  • Спазми на мускулите - Кратко или долготрајно справување со спазмите на скелетните мускули, спастичност предизвикана од нарушувања на горниот моторен неврон (како церебрална парализа и параплегија). Централни и периферни мускулни спазми (заболувања на централниот нервен систем со спастички знаци, хипертонус, хипер-рефлексија, спазми, мускулни спазми од вертебрална етиологија и екстра-артикуларен ревматизам).

Дозирање

Дозата треба да биде индивидуализирана за максимално корисен ефект. Додека вообичаените дневни дози дадени подолу ќе ги задоволат потребите на повеќето пациенти, ќе има некои кои може ќе имаат потреба од повисоки дози. Во такви случаи, дозата треба да се зголеми претпазливо за да се избегнат негативните ефекти.

  • Вообичаена доза

За оптимален ефект, дозата треба внимателно да се титрира. Терапијата треба да почне со најниската ефективна доза. Пациентите кои се на продолжена (на пример, за неколку месеци) терапија, треба да избегнуваат нагли прекини, т.е. потребно е постепено намалување на дозата.

Возрасни: Вообичаена доза за возрасни е 2-5 mg, 2-3 пати дневно.

  • Анксиозност

Возрасни: Вообичаена доза: 2 mg, 3 пати на ден.

Максимална доза: до 30 mg дневно, во поделени дози, индивидуално приспособени.

  • Несоница поврзана со анксиозност

Од 5 до 15 mg, пред легнување. Треба да се користи најниската доза која може да ги контролира симптомите. Терапијата со целосна доза не треба да трае подолго од 4 недели. Долготрајна, хронична употреба не се препорачува.

Терапијата треба да се прекинува постепено. На пациентите кои земаат бензодијазепини подолго време може да им биде потребен подолг период за намалување на дозата. Може да биде корисна и помош од специјалист.

  • Состојби поврзани со мускулни спазми:

Возрасни:

Мускулни спазми: од 2 до 15 mg дневно, во поделени дози.

Терапија на церебрална спастичност, во одредени случаи: од 2 до 60 mg дневно, во поделени дози.

Деца:

Вообичаена доза за деца постари од 6 месеци е 0.1 до 0.3 mg/kg телесна тежина на ден.

Контрола на напнатост и на раздразливост при церебрална спастичност, во одредени случаи: од 2 до 40 mg дневно, во поделени дози.

  • Премедикација

Возрасни: од 5 до 20 mg.

Деца: од 2 до 10 mg.

Бензодијазепините не треба да се даваат на деца без внимателна проценка на индикацијата, а времетраењето на терапијата треба да се сведе на минимум.

  • Постари

Постари или изнемоштени пациенти: Дозите не треба да бидат поголеми од половина од нормалните дози.

Пациентите треба да се проверуваат редовно, со цел да се намали дозата и/или фреквенцијата на апликацијата за да се спречи предозирање поради акумулација.

  • Нарушена функција на црниот дроб

На пациентите со нарушена функција на црниот дроб треба да им се даде помала доза.

  • Акутен апстиненцијален синдром

5-10 mg, 3-4 пати првите 24 часа, а потоа 5 mg 3 пати дневно.

Контраиндикации

Дијазепамот е контраиндициран кај пациенти со позната преосетливост на дијазепам и, поради недостаток на доволно клиничко искуство, кај педијатриски пациенти помлади од 6 месеци. Дијазепам е исто така контраиндициран кај пациенти со мијастенија гравис, тешка респираторна инсуфициенција, тешка хепатална инсуфициенција и синдром на ноќна апнеа. Контраиндициран е и кај акутен тесноаголен глауком, при акутна интоксикација со алкохол или други депресори на ЦНС, кома и при бременост.

Посебни предупредувања и мерки на претпазливост

Вообичаените мерки на претпазливост се индицирани за тешко депресивни пациенти или оние кај кои постои било какво доказ на латентна депресија или анксиозност поврзана со депресија, посебно присуство на самоубиствени тенденции каде заштитните мерки се неопходни. Пониска доза се препорачува за пациенти со хронична респираторна инсуфициенција, поради ризик од респираторна депресија.

  • Бензодијазепините треба да се користат со голема претпазливост кај пациенти со историја на користење на алкохол или дрога.
  • Бременост: се смета дека е зголемен ризикот од конгенитални малформации и други развојни абнормалности поврзани со употребата на бензодијазепините во текот на бременоста.
  • Доилки: дијазепам преминува во мајчиното млеко. Поради тоа доењето не се препорачува кај пациентки кои примаат дијазепам.
  • Педијатриска употреба: безбедноста и ефикасноста кај педијатриски пациенти на возраст под 6 месеци не е утврдена.
  • Геријатриска употреба: кај постари пациенти се препорачува дозата да се ограничи само на најмалото ефективно количесто за да се спречи развојот на атаксија (2 – 2.5 mg еднаш или два пати дневно, во почетокот постепено да се зголемува колку што е потребно). Широка акумулација на дијазепам и на неговите метаболити, дезметилдијазепам, е забележана по хронична администрација на дијазепам кај здрави постари машки испитаници.
  • Хепатална инсуфициенција: Намалување на клиренсот и врзувачките протеини, а зголемување на волуменот на дистрибуција и полуживотот е забележано кај пациенти со цироза. Бензодијазепините се најчесто вмешани во хепаталната енцефалопатија. Зголемување на полуживотот исто така е пријавено и кај хепатална фиброза и акутен и хроничен хепатитис.
  • При лекување на пациенти со нарушена бубрежна функција треба да се применуваат вообичаените мерки на претпазливост. При бубрежна инсуфициенција полуживотот на дијазепамот е непроменет и затоа не е потребна корекција на дозата.
  • Психијатриски и парадоксални реакции - При користење бензодијазепини познато е дека може да се јават реакции како немир, вознемиреност, раздразливост, агресивност, заблуда, бес, кошмари, халуцинации, психози, несоодветно однесување и други форми на негативно однесување. Во овој случај треба да се прекине употребата на лекот.
  • Бензодијазепините не се препорачуваат како примарна терапија за лекување психози.
  • Бензодијазепините не треба да се употребуваат како монотерапија за лекување депресија или анксиозност поврзана со депресија (постои опасност од самоубиство).
  • Во случај на загуба или на жалост, психолошкото приспособување може да биде попречено од бензодијазепините.
  • Повторна појава на несоница и на вознемиреност - при прекинување на терапијата може да се појави транзиторен синдром, при што симптомите што довеле до лекување со бензодијазепини се повторуваат во засилена форма. Бидејќи ризикот од повторна појава на болеста е поголем при нагло прекинување на терапијата, се препорачува постепено намалување на дозата.
  • Амнезија - треба да се земе предвид дека бензодијазепините може да предизвикаат антероградна амнезија. Антероградната амнезија може да се случи во рамките на терапевтските дози, иако ризикот се зголемува при повисоки дози. За да се намали ризикот, пациентите треба да бидат сигурни дека ќе бидат во можност да имаат непрекинат сон од 7 – 8 часа.
  • Толеранција - со редовна примена на бензодијазепините, во тек на неколку недели, може да дојде до појава на намалување на ефикасноста на хипнотичките ефекти.
  • Прекинување на терапијата - откако ќе се развие физичка зависност, наглото прекинување на лекувањето ќе биде придружено со појава на апстиненцијални симптоми. Може да се појават: главоболки, болки во мускулите, екстремна вознемиреност, напнатост, немир, збунетост и вознемиреност.
  • Зависност - употребата на бензодијазепини може да доведе до развој на физичка и на психичка зависност.

Кога би се развиле слични бензодиjазепини кои што би се врзувале за некој друг дел од ГАБА, би било можно да се задржи поволното дејство на тие лекови, но без создавање на зависност, напоменуваат експертите.

Една неодамнешно објавена студија покажала дека оние индивидуи кои што имаат поголема концентрација на допамин во мозокот се посклони кон создавање на зависност од хемиски супстанции.

Фармацевтските компании со години настојуваат да произведуваат бензодијазепини од новата генерација кои што би имале поселективно дејство и не би доведувале до несакани пропратни појави, но досегашните резултати не се задоволителни во однос на тоа прашање.

Германските истражувачи пак, минатата година објавија дека се на пат да создадат соединение кое што би можело да ги спречи нападите на паника и не би ги имало несаканите дејства на досегашните лекови против анксиозност.

Исто така, и компанијата Мерк во 2003 година мораше да го запре производството на потенцијалниот лек против анксиозност, познат како ГАБА алфа2/алфа3, поради тоа што резултатите од втората фаза на клиничките испитувања беа незадоволителни.

Интеракции

  • Алкохол: Дијазепамот ја намалува толеранцијата кон алкохол, затоа не смее да се конзумира алкохол.
  • Седативи, антидепресиви, невролептици, антипсихотици, барбитурати, опоиди, анестетици, МАО инхибитори, антиепилептици и антихистаминици: делуваат синергистички со дијазепамот врз ЦНС - се зголемува депресивното дејство врз централниот нервен систем и тоа врз седацијата, дишењето и врз хемодинамиката.
  • Еритромицин, рифампицин: Зголемен ефект на дијазепам.
  • Леводопа: Дијазепам го намалува дејството на леводопа.
  • Антациди: Максималните концентрации на дијазепам се 30% пониски кога се зема истовремено со антациди. Сепак, не постои никакво влијание на степенот на апсорпција.
  • Соединенија кои инхибираат oдредени хепатални ензими: Постои потенцијално релевантна интеракција помеѓу дијазепамот и соединенија кои инхибираат одредени хепатални ензими (особено цитохром Р450 3А и 2С19). Податоците покажуваат дека овие соединенија влијаат на фармакокинетиката на дијазепамот и можат да доведат до зголемена и продолжена седација. Оваа реакција е познато дека се јавува кај циметидинот, кетоконазолот, флувоксаминот, флуоксетинот и омепразолот.
  • Орални контрацептиви: Можат да го намалат метаболизмот на дијазепам.

Несакани дејства

Дијазепамот даден орално во терапевтски дози добро се поднесува. Можна е појава на несакани дејства, како што се: замор, поспаност, атаксија, конфузија, слабост, вртоглавица, синкопа, пореметување во помнењето. Останати несакани дејства се: главоболка, гадење, повраќање, констипација, зголемен апетит, анорексија, сушење на устата, хиперсаливација и бронхијална секреција, отечен јазик и горчлив или метален вкус. При подолготрајна употреба на дијазепам може да се јават: неутропенија, жолтило, и заради тоа се препорачува повремена контрола на крвната слика и ензимски тестови на црниот дроб. При нагол прекин на терапијата со дијазепам можно е да дојде до појава на конвулзии, тремор, абдоминални и мускулни грчеви, повраќање и препотување.

Предозирање

Предозирањето со бензодијазепини обично се манифестира со депресија на централниот нервен систем која се движи од поспаност до кома. Во благи случаи, симптомите вклучуваат сонливост, конфузија и летаргија. Во повеќето случаи, симптомите вклучуваат атаксија, намалени рефлекси, хипотонија, хипотензија, респираторна депресија, кома (ретко) и смрт (многу ретко). Предозирањето со бензодијазепините и други депресори на ЦНС (вклучувајќи алкохол) може да биде фатално и треба внимателно да се следи.

По предозирање со орален бензодијазепин, генерални поддржувачки мерки треба да бидат превземени, вклучувајќи следење на дишењето, пулсот и крвниот притисок. Повраќањето треба да се предизвика (во рок од еден час), ако пациентот е свесен. Гастрична лаважа треба да се превземе со обезбедување на дишните патишта ако пациентот е во несвест. Ако не постои предност во празнењето на желудникот, потребно е да се даде активен јаглен за да се намали апсорпцијата. Посебно внимание треба да се посвети на респираторните и срцевите функции. Третманот може да вклучи и интравенска терапија.

Флумазенилот, специфичен бензодијазепински-рецепторен антагонист, е индициран за целосен или делумен пресврт на седативниот ефект на бензодијазепините и може да се користи во ситуации кога предозирањето со бензодијазепини е познато или суспектно. Пред администрацијата на флумазенил, потребно е да се превземат мерки за да се обезбедат дишните патишта, вентилацијата и интравенскиот пристап. Флумазенилот е наменет како додаток, не како замена за правилно справување со предозирањето со бензодијазепини. Апликацијата мора да биде строго контролирана. Тој има краток полуживот (околу еден час) и затоа пациентите на кои им е даден флумазенил ќе треба да се следат неколку часа по завршувањето на неговото дејство. Флумазенил треба да се користи со голема претпазливост ако се даваат други лекови кои го намалуваат прагот за напад (на пример трициклични антидепресиви). Во случај на ексцитација не треба да се даваат барбитурати.

 

 

-авторски текст , не смее да се користи за комерцијални цели и/или реемитување-

Останати статии од авторот>>>

www.doktori.mk, 05.06.2012

Последна вест

Најчитани статии - фармација