Дигиталис или дигоксин - механизам на дејство и клиничка употреба

студент по медицина

Дигиталис исто така познат и како дигоксин, е прочистен гликозид кој се добива од растенијето Digitalis lanata. 

Дигиталис има широка употреба во медицината во тeрапија на многубројни срцеви болести.

Дигиталис се произведува во различни комерцијални имиња*, во форма на таблети, раствор кој се употребува орално и како ампули за интравенска употреба.

 

                IUPACноменклатура

4-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S)-3-
[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-5-
[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl-
oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-
2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]
oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,
2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetra
decahydrocyclopenta[a]phenanthren-
17-yl]-5H-furan-2-one

Формула

C41H64O14 

Моларна маса

780.938 g/mol

Точка на вриење

249.3 °C (481 °F)

Растворливост во вода

0.0648 mg/mL (20 °C)

 

Молекуларни механизми на акција на дигиталис

Дигиталис реагира на тој начин што се врзува за Na+/K+ пумпата и Mg+ATPase во сарколемата. Оваа АТP-аза го катализира внесувањето на 2K+ јони и излегувањето на 3Na+ јони спротивно од нивниот концентрациски градиент со помош на енергија која се обезбедува сохидролизата на  ATP.

Инхибицијата предизвикана од дигиталис предизвикува истекување на Kнадвор од клетката во пропорција со обемот на инхибицијата на Na+/K+  ATP-азата, што доведува до зголемување на концентрацијата на Naво внатрешноста на клетката. Оваа локална акумулација на натриум предизвикува покачување на концентрацијата на слободниот калциум Ca2+  во клетката преку Na+–Ca2+ разменувачот. Оваа концентрација на слободниот калциум е одговорен за дејството на дигиталис, секундарно да се ослободува Ca2+ од саркоплазматскиот ретикулум.

Токсичниот ефект на дигиталис настанува  тогаш кога концентрацијата на цитоплазматскиот Ca2+  се покачува повеќе од складирачката моќ на саркоплазматскиот ретикулум. Како последица на ова,  потребни се неколку циклуси на ослободување и ресорпција на Ca2+ за да се воспостави рамнотежа меѓу саркоплазматскиот ретикулум и цитоплазмата.  Всушност, големата внатрешна концентрација на Ca2+ активизира деполаризирачка матрица во внатрешноста која се совпаѓа со сегашната форма на електрогеничен Na+–Ca2+ разменувач. Ова матрица предизвикува успорена деполаризација која дава покачување на екстра систолите и постојани вентрикуларни аритмии ин виво. Ова покачување на внатрешната концентрација на Na+ предизвикува  два екфекти во  концентрацијата на калциум: истекувањето на Ca2+ кој нормално се случува преку електрогеничниот Na+–Ca2+ разменувач кој е намален  и навлегување на Ca2+   во клетката како резултат на покачувањето на концентрацијата на Na+ во клетката.

Дигиталис може да се употребува како тераписки лек кај луѓето со срцеви болести. Фармаколошките особини на трите  изоформи на Na+/K+  ATP-азата ја објаснуват улогата на хипокалиемијата во токсичните ефекти на дигиталис. Функционалната Na+/K+  ATP-азата е хетеродимер на алфа и бета субединиците.

Алфа субединицата го поседува каталитичкиот дел и се врзува со дигиталис, ATP, Na+ и  K+ . Трите изоформи имат еднаков афинитет кон дигиталис, но нивниот афинитет варира согласно на концентрациите на калиум. Во присуство на физиолошки концентраци  alpha 1 и alpha 3 изоформите покажува намалување на сензитивитеот према дигиталис, а калиумот врши протективен ефект.

Спротивно, изоформот alpha 2 останува многу сензитина према дигиталис. Понатаму, алфа 2 изоформот многу брзо се врзува и ослободува дигиталис (само за неколку минути), меѓутоа полувремето на дисоцијација на дигиталис на алфа 1 и алфа 3 се 80 и 30 минути.

Така, во физиолошки услови, алфа 2 изоформот може да биде ефикасно да биде запирано и да идуцира токсичен ефект. Реално, 50% генетски редуцирана концентрација на функсионалниот алфа 2  изоформ во срцето доведува до интропичен ефект кој го имитира ефектот на дигиталис. Во случајот на алфа 3 изоформот, истиот генетски ефект доведува до срцева хипоконтрактилност, кој што го имитира токсичниот ефект на дигиталис.

Манифестација на несакани дејства или токсичност на дигиталис

Терапевтските дејства на дигиталис се набљудуват во присуство на концентрацијата во плазмата меѓу 1 и 2 ng/ml (од прилика  2nmol/L). Токсично дејство имаме кога дозата ќе се зголеми на 3.1 ng/ml, која што може да биде последица од прекумерно употребување на лекот или употреба на преголема количина. Постојат манифестаци поврзани со срцето и манифестаци кои не се поврзани со срцето. На 80% од посматраните токсични епизоди, анорексијата може да биде рана симтоматологија која често знае да се прикрива зад повраќањето која што директно е поврзано со концентрацијата на дигиталис во плазмата. Високата концентрација на дигиталис исто така вилјае врз очите, односто гледањето во бои. Од 25 до 67% од пациентите имат невролошки проблеми, главно манифестирани како главоболка и вртоглавица. Опишани се и други симптоми на токсичност од дигиталис како на пример: значајна артеријална вазоконстрикција, муслкуларни и кожни патологии ( предизвикани од хисперсензитивност на срцеви гликозиди), тешка тромбоцитопенија што исчезнува во период од 7 денапо повлекување на дигиталиси интеракција со естроген како резултат на структурни сличности.

Срцеви манифестации на токсичност предизвикана од дигиталис се карактеризираат со 'абнормални' ритмови и измени во спроведување на срцевиот импулс. Атријална систолна тахикардија со атрио вентрикуларен блок веднаш потсетуваат на типични аритмии индуцирани од страна на дигиталис. Ектопични ритми како резултат на повторното влегување на дигиталис и со зголемување, во автоматизам доведува до артијален трепет, атријална фибрилација, вентрикуларни предвремени чукања на срцето и вентрикуларна тахикардија. Овие феномени се резултат на зголемување на ексцитабилноста  на влакната и намалена спроводливост на брзината на ниво на јазолот на Aschof Tawara. Присуство на 3 - или 4-мултиформни вентрикуларни екстрасистоли, исто така, претставуваат честа манифестација, но овој  е помалку конкретен критериум во присуството на претходно срцево оштетување.

Токсичноста од дигиталис е јасно карактеристичнакога вентрикуларните екстрасистоли и атриовентрикуларниот блок се поврзани симптоми. Треба да се има на ум дека овие манифестации се зголемени од страна на претходно постоечките фактори како што се возраста, кардиомиопатии , концентрацијата на дигиталис во плазмата  и хиперкалиемија(> 6,5 mmol / L)

                          

Справување со токсичните ефекти од дигиталис

Кога токсичните ефекти на дигиталиссе поврзани со хипокалемија, на хидроелектролитната нерамнотежа може да се исправи со интравенозна инфузија  на калиум хлорид со концентрација  40mmol / L на час, се разбира со континуиран ЕКГ мониторинг. Хиперкалемијата може да се коригира само со користење на дигиталис специфични имуноглобулински фрагменти(Fab), кои го  отстрануват лекот од Na+/K+  пумпата и го обновуват траснпортот на калиум во клетките.
Таквите дигиталис специфични имуноглобулински фрагменти претставуват брз и ефикасен третман на оваа индуцирана токсичност. Пропишано кај пациентите од 1976 година, овој пристап се користи дури и во присуство на високи концентраци  на дигиталис во плазмата како 100 ng / ml (200 nmol / l). Типично, концентрациите на  калиум  се нормализират после еден час,  време за кое нормалното однесување е, исто така, делумно обновено; додека целосна неутрализација на токсичноста се случува после  4 часа.

За третман на аритмии може да се користат, класични антиаритмични соединенијакако– бета блокатори, кои ги конвертират ензим инхибиторите, а ваголитични агенти како атропин.

 

Клиничка употреба

Денес, најчести индикации за употреба на дигиталис  се најверојатно атријалната фибрилација и атријалниот флатер со брз вентрикуларен одговор, но бета-или калциум блокаторите треба да бидат прв избор. Со забавување на функцијата  на AV јазол и зголемување на нејзиниот рефракторен период, дигиталис може да ја намали стапка на вентрикуларниот јаозл. Аритмијата сама по себе не е засегната, но транспортната на функцијата на срцето е подобренa.

Дигиталис обично сe дава за орална употреба, но исто така може да биде даден како интравенозна  инекција во итни ситуации (IVинјекцијата треба да биде бавна, срцевиот ритам треба да се следи). Половина животна траењее околу 36 часа,  ако дигиталис е даден еднаш дневно, обично во 125 μg или 250 μg. Кај пациентите со намалена функција на бубрезите животниот полувек на лекот е значително подолг.

 

останати статии од авторот >>>

-авторски текст, не смее да се користи за комерцијални цели и/или реемитување-         

Литература

  1. Smith TW, Braunwald E, Kelly RA. The management of heartfailure, p. 464 In Heart Disease, 4th ed. (Braunwald, E., ed.)
  2. Saunders, Philadelphia, 1992.Kass RS, Lederer WJ, Tsien RW, Weingart R. Role of calciumions in transient inward currents and after contractions inducedby strophanthidin in cardiac Purkinje fibres. J Physiol.1978;281:187–208.
  3. Matsuda H. Effects of intracellular calcium injection on steadystate membrane current in isolated single ventricular cells.Biochem Pharmacol. 1985;34:2343–2346.
  4. Ferrier G. Digitalis arrhythmias: role of oscillatory after potentials.Prog Cardiovasc Dis. 1977;19:459–474.
  5. Gaughan JP, Furukama S, Jeevanandam V, et al. Sodium/calcium exchange contributes to contraction and relaxationin failed human ventricular myocytes. Am J Physiol Heart CircPhysiol. 1999;277:H714–H724.
  6. Crambert G, Hasler U, Beggah AT, et al. Transport andpharmacological properties of nine different human Na,K-ATPase isozymes. J Biol Chem. 2000;275:1976–1986.
  7. Maixent JM, Charlemagne D, de la Chapelle B, Lelievre LG.  Two Na,K-ATPase iso enzymes in cardiac myocytes. J BiolChem. 1987;262:6842–6848.
  8. James PF, Grupp IL, Grupp G, et al. Identification of a specificrole for the Na,K-ATPase alpha 2 isoform as a regulator ofcalcium in the heart. Mol Cell. 1999;3:555–563.
  9. Wasserstrom JA, Aistrup GL. Digitalis: new actions for an olddrug. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289:H1781–H1793.
  10. Lechat P, Schmitt H. Interactions between the autonomicnervous system and the cardiovascular effects of ouabain inguinea-pigs. Eur J Pharmacol. 1982;78:21–32.

*повеќе за овој лек може да дознаете во официјалниот регистар на лекови

www.doktori.mk, 04.05.2012

Последна вест

Најчитани статии - фармација