Фенилкетонурија

студент по медицина

Што е фенилаланинот и кое е неговото значење?

Фенилаланин(со кратенки Phe или F) е α-амино киселина со формула HO2CCH(NH2)CH2C6H5. Таа може да се најде во млекото од цицачите, но се продава и како додаток во исхраната поради своите аналгетски и антидепресивни својства. Фенилаланинот е структурно близок до допаминот, епинефринот (адреналинот) и тирозинот.

Фенилаланинот е есенцијална амино киселина и е класифицирана како неполарна поради хидрофобноста на бензиловиот страничен ланец. Кодоните за L-фенилаланин се UUU и UUC. Тоа е бела, прашкаста цврста супстанца. L-фенилаланинот (LPA) е електронеутрална амино киселина и е една од дваесетте амино киселини кои се користат за добивање на протеини по биохемиски пат.

Фенилаланин е есенцијелна аминокиселина која што главно  се метаболизира во хепарот од страна на фенилаланин хидроксилаза (ПАХ). Првиот чекор во иреверзибилниот катаболизам на фенилаланин е хидроксилација на фенилаланинот во тирозин од страна на ензимот фенилаланин хидроксилаза. Овој ензим има потреба од активен птреин, односно тетрахидробиоптерин, кој се создава во три степени од ГТП. При реакција на хидроксилација, тетрахидробиоптеринот се претвара во неактивен стерин 4а- карбиноаланин. Тетрахидроптеринот  истотака е задолжителен кофактор на ензимите тирозин хидроксилаза и триптофан хидроксилаза и е потребен за синтеза допамин, катехоламини, меланин, серотонин како и за синтеза на азотен моноксид.

Дефект или во ензимот фенилаланин хидроксилаза или во продукцијата на тетрахидробиоптерин може да резултира со хиперфенилаланинемиjа а со тоа и недостиг на ДОПА, допамин, меланин, катехоламини и 5-хидрокситиптофан. Кога е потребно хидроксилација во тирозин, фенилаланинот со процесот на трансаминација се претвара во фенилпируват кој се лачи во урината и понатаму се редуцира и декарбоксилира. Фенил пируватот во урината дава карактеристична реакција со железо хлоридот (зелено виолетова боја). Затоа ова заболување се нарекува фенилкетонурија.

Дефект или во ензимот фенилаланин хидроксилаза или во продукцијата на тетрахидробиоптерин резултира со фенилкетонурија.

Доколку концентрацијата на фенилаланин во крвта е 1200 μм/л тогаш се работи за класична фенилкетонурија.

Дефицит на фенилаланин хидроксилаза

Историјата на  болеста се однесува  на заболени лица кои страдаат од прогресивни, иреверзибилни, неуролошки оштетувања во текот на детството. Нетретираните особи развиваат ментални, неуролошки и физички оштетувања како и проблеми во однесување.

Најчести појави се:

  • ментална ретардација со коефициент на интелегенција ≤ 50
  • појава  на лоша миризба заради екскреција на фенилпируват во урината
  • егзема во 20-40% од случаите
  • намалена пигметација на кожа, коса и ирис заради намалена биосинтеза на меланин
  • заостанок во растот
  • микроцефалија
  • епилепсија 25%
  • тремор 30%
  • ЕЕГ абнормалности 80%

Мозокот на овие пациенти кои не се третирани во детство имаат редуцирана аборизација на дендритите, несоодветна трансмисија на сигналот низ синапсите како и оштетена миелинизација.

Други неуролошки симптоми симптоми кои се јавуват кај пациенти со фенилкетонурија вклучуваат пирамидални симптоми со зголемен мускулен тонус и хиперрефлексија како и знаци слични со Паркинсоновата болест.

Скоро сите нетретирани пациенти покажуваат проблеми во однесувањето кои вклучуваат хиперактивност, несмислени движења, стереотипи, агресивност, анксиозност и социјално отуѓување.

Клиничката слика диретно зависи од концентрацијата на фенилаланин во крвта која што го рефлектира степенот на недостиг на фенилаланин хидроксилаза.

 

Метаболички основи на фенилкетонурија

Иако патогенезата на мозочното оштетување кај пациенти со фенилкетонурија не  е потполно објаснета, сепак се поврзува со покаченото ниво на фенилаланин во крвта, при што тирозинот се претвара во семиесенцијелна аминокиселина со намалена концентрација во крвта која доведува до нарушуена биосинтеза на други  биогени амини вкучувајки ги тука меланинот, допаминот и норадреналинот. Зголемена концентрација на фенилаланин во крвта резултира со нерамнотежа во концентрацијата на други големи неутрални аминокиселини во мозокот резултирајќи со намалена концентрација на тирозин и серотонин во мозокот. Соодносот меѓу концентрацијата на фенилаланин во крвта и мозокот е 4:1.

Фенилаланин го нарушува метаболизам на тирозин и триптофан со тоа што ја нарушува хидроксилацијата на тирозин во допамин и декарбоксилација на триптофан во серотонин.

Исто така се зголемува концентрацијата на фенилпируват, фенилацетат и фенилактат кои се излачуваат преку урината.

Генетски основи на фенилкетонурија

Дефицит на фенилаланин хидроксилазата е автозомно рецесивно заболување. Генот за овој ензим (PAH генот) се наоѓа во долниот крак на 12 хромозом. Досега се познати околу 500 мутации во овој ген. Најголем дел од случаите со дефицит на фенилаланин-хидроксилаза се хетерозиготи за различни мутации. Мутациите на гените се различни кај  различни етнички групи како на пример R408W мутацијата настанува во 30% од случајите со фенилкетонурија во Европа додека R243Q мутацијата кај ориенталните земји.

Преваленцијата на дефицитот на фенилаланин хидроксилаза се разликува  од различни  популации 1-1 милион во  и 1 на 4200 во Турција. Едни од најфрекфентните мутации се R261Q, R408W, MIV, IVS12, Y414C и IVS10nt546.  Во однос на ситуацијата сега таа се подобрува, воедно со пронаоѓањето на секвенцата за PAH генот станува достапно замногу фамилии да се утврди мутацијата. Секако со техниката на DNA рекомбинантна и пренаталната дијагноза стануваат рутина на фамилиите кои се зафатени со оваа болест.  

Како автосомно рецесивна болест, новороденото ја наследува од здрави родители кои се носители. Меѓутоа, тоа не значи дека секое дете ќе ја наследи болеста, детето може да биде само преносител на болеста, а може да биде и потполно здраво ( ако не наследи ниеден ген фенилкетонурија).

Детекција и дијагноза

Кај PKU особено важни се раната детекција и дијагноза кои доколку се остварат уште во првите денови на новороденчето тоа ќе се поштеди од последиците на оваа болест, а пред се од менталната ретардација. Пренатална детекција е невозможна заради тоа што во амнионската течност не постојат промени на клетки или соединенија а често и мајките што се носители на мутираниот ген не се дијагностицирани како носители. Денес кога е возможно вештачкото оплодување можна е преинплантациска детекција за PKU и другите моногенски болести. Се врши на тој начин што јајце клетка се оплодува in vitro и се добива ембрион. По првите митози на ембрионот кога ќе се добијат 8 клетки една од нив се зема за тестирање. Се анализира DNA на клетката и доколку се забележат некои абнормалности ембрионот не се имплантира .

Најстар метод за откривање на новороденчиња со PKU во рамките на многубројна популација е скрининг тестот на Роберт Гутри и Ада Сузи 1963 година. Овој тест е микробиолошко испитување на нивото на фенилаланин во крвта. Се изведува така што на филтерна хартија се капнуваат неколку капки капиларна крв добиена од убод во петицата. Потоа филтерната хартија се сече на дискови и се поставува на агарозен гел во кој има насадено бактерија-Bacillus subtilis. Растот на бактеријата е инхибиран од Б2 тренилаланин. Во околината на дискот бактеријата расте а ширината на зоната во која расте ќе зависи од нивото на фенилаланин или фенилкетонски тела во крвта. Овој тест станува позитивен по 3 дена од раѓањето кога фенилаланинот ќе достигне забележително ниво (8). Овој тест го заобиколи светот менувајќи ја природата на PKU, ги постави концептите на генетичкиот скрининг и навлезе во практиката на медицината и грижата за здравјето на човекот воопшто. Од една страна постои факт дека Гутри тестот овозможил откривање и заштита на илјадници новороденчиња а од друга страна постои факт на погрешни негативни резултати што довело до сомнеж во сигурноста на тестот. Оспоруван од етички, правни, социјални, економски сфери, Гутри тестот-универзалната заштита на новороденчињата почнала да се распаѓа-се заради факти и податоци од Американскиот здравствен систем во кој се забележани повеќе погрешни дијагнози. Под иницијатива на Националната академија за наука во САД се формирал интернационален комитет од експерти и консултанти за да се испита довербата во Гутри тестот.

Со овие истражувања е донесен заклучок за универзална предводливост на “генетичкиот скрининг” кој многу брзо станал познат,а по 2 декади Институтот за медицина понудил обнова на “генетичкиот скрининг” и негово претворање во една поинаква процедура позната како “генетички тест”. Двата скрининга пронаоѓаат луѓе што поседуваат генотип,што е предиспозиција за болестa. Позитивниот тест резултира со три важни моменти: рана дијагноза и третман за заштита; консултирање при планирање на семејство и определување на ризик за појава на болеста кај новороденче; собирање на податоци за фреквенцијата и дистрибуцијата на болеста во општеството. “Генетичкиот скрининг” е насочен на популацијата а додека “генетичкиот тест” е насочен кон личноста и фамилијата. Погледот во генетички врзаните болести со генетичкиот скрининг метод и генетичкиот тест; зголемување на кругот на одговори за “нови” проблеми кај личноста, фамилијата, заедницата, општеството-сето тоа е наследство на знаења што се надградуваат и се резултат на Гутри тестот.

Примероци од крв за испитување на PKU со скрининг тестот се земаат најрано 12 часа по раѓањето, но во последниве години постојат определени промени во акушерската практика при кои бебињата понекогаш се отпуштаат од клиниката неколку часа по раѓањето.

Американската педијатриска академија препорачува скрининг тестовите за PKU најдобро е да бидат повторени по 2 недели доколку се направени порано од 24 часа по раѓањето, бидејќи за позитивен тест е потребно количество на фенилаланин поголемо од 1 мг на 100 мл/крв кое не секогаш е присутно кај бебиња хомозиготи неколку часа по раѓањето . Нормалното количество на фенилаланин е 0,5 мг до 1 мг/100 мл крв и с¢ што е над 1 мг укажува на потреба за подетални испитувања. Некои новороденчиња што немаат PKU може да имаат зголемено количество на фенилаланин до 6 мг на 100 мл крв што се должи на задоцнето созревање на ензимите потребни за аминокиселинскиот метаболизам. Количеството на фенилаланин е помало во крвта на новороденчиња кои се хранат со мајчино млеко од новороденчиња што се хранат со посебни формули од млеко.

Да се биде точно сигурен во дијагнозата значи да се направат повеќе тестирања кај бебиња од машки пол кај кои нивото на фенилаланин е меѓу 3 и 10 мг/дл крв, а кај бебиња од женски пол меѓу 4 и 10 мг/дл крв. При испитувањето кај 1% од позитивните тестови постои 10% можност за сигурен позитивен резултат додека 90% се погрешни позитивни резултати, додека пак грешките во негативни резултати се многу поретки. Кога ќе се дојде до сигурни позитивни резултати тогаш новороденчето се испраќа во лабораторија во соодветен метаболички центар каде што ќе се вршат квантитативни тестови како што е Мек Келмон-Робинсовиот флуорометрискиот тест.

Откако ќе се определи терапијата и детето ќе се врати во семејството продолжува работата на семејниот лекар со рутинска грижа која покрај редовната имунизација вклучува и следење на когнитивниот развој на детето до стапување во градинка. За систематско следење и постојана контрола на дете со PKU е неопходно сите податоци за неговата болест и испитувањата кои се извршени да бидат забележани во неговата здравствена легитимација зошто често пати заради менување на местото на живеење се губи контролата над овие деца.

 

Терапија, исхрана и начин на живот

Додека се спроведува терапијата детето мора да добива само однапред одредени количини на посебна храна која не содржи фенилаланин, а која е богата со протеини. Таквата храна има изглед млеко во прав која по точно одредени мери се разредува со вода во неколку оброци. Доенчето ќе користи само млечен казеински хидролизат (Zofenalac) каде имарестрикција на фенилаланинот.Тоа претставува извор на протеини за детето.

Основната терапевска метода е константно придржување код ниско протеинската диета, иако постојаното воздржување од вообичените намирници бара голема дисциплина. Резултатот кој ќе го добиеме и состојбата на организмот како и кај секоја здрава индивидуа претставуваат доволна мотивација. Принципот на диетата е храната од првите денови на животот да се внесува онолку фенилаланин колку е потребно за вградување на сопствените протеини да се спречи наталожувањето на вишокот на фенилаланинот во организмот и оштетувањето на мозокот.

Таа мала допуштена количина на фенилаланин ја одредува лекарот за секој пациент индивидуално. Оболениот мора постојано да се дружи со калкулаторот и вагата. Имено, постојат таблици со податоци за содржината на протеини и фенилаланин по производи, па така може да се пресмета кој производ колку може дневно да се внесува со што не би се надминал тој индивидуално одреден лимит за фенилаланин.

Допуштената количина на високопротеинска храна како месо и месни преработки, млеко, јајца итн., се минимални, па станува јасно дека вообичаената храна многу тешко ги задоволува дневните потреби за калории. Инаку, мастите се дозволени во неограничени количини, но потребно е да се осигура разновидна храна која се внесува дневно во организмот. Јагленохидратните производи како леб, колачи, тестенини и сл., исто така содржат значителна количина на протеини. Поради тоа се препорачува овошје и зеленчук кои се инаку сиромашни со протеини (во одредени количини) и специјални прехрамбени производи од кои со специјална постапка се отстранува вишокот на протеини.

Нископротеинското брашно е основниот производ во исхраната на заболениот, а сега се наоѓа и на Листата на лекови, односно, диететски производи кои можат да се препишуваат на рецепт. Заедно со останатите нископротеински производи, на пример, надоместокот за јајца, надоместокот за млеко, тестенини, леб, бисквити, слатки итн. можно е нископротеинската диета многу различно да се обликува. Секој ниско протеински производ содржи одреден состав на протеини и фениланалин кој е многу низок во однос на вообичаените производи.

 

Проценка за успешноста на лечењето

Лечењето треба да започне што порано односно штом се открие болеста. Затоа е многу важно фенилкетонуријата да се дијагностицира многу рано. Во текот на лечењето треба да се контролира нивото на фенилаланинот во крвта. Во некои земји тоа е организирано со тоа што родителите праќаат исушена крв од детето на посебна филтер хартија до лабараторијата два пати месечно. Затоа секоја немарност на родителите, лекарите и детето може да чини многу бидејќи мозокот се оштетува неповратно.

Секоја доцна спроведена диета многу малку делува или воопшто не делува на менталната ретардација која веќ се јавила. Кај таквите случаи диетата не мора да биде строга бидејќи нема многу големо значење. Но, доколку фенилкетонуријата е дијагностицирана уште во новороденечкиот период тогаш треба да се инсистира на строга диета без исклучоци. Децата со фенилкетонурија треба да се припремат за новата средина што ги очекува кога би започнале со школувањето. Ова секако се однесува и на децата кои треба да одат во нормално и тие кои заради касниот третман треба да посетуваат специјално училиште. Кога ќе дојдат на возраст од шест години и ќе треба да тргнат на училиште, потребно е со помош на наставничката да се пазат децата бидејќи тие се многу љубопитни во однос на храната која за нив не е дозволена. Во некои училишта постои супервизор кој има за задача да ги пази децата кои имаат посебни потреби во однос на исхраната. Децата со фенилкетонурија кај кои рано е дијагностицирано и рано се почнало со диета треба да се третираат како нормани.    Нешто полесно е кога ќе почнат да посетуваат средно училиште бидејќи веќе се повеќе одговорни и знаат кои се причините и последиците од исхраната.

-aвторски текст , не смее да се користи за комерцијални цели и/или реемитување-

останати статии од авторот>>>

Литература

1.   John Fernandes, Jean-Marie Saudubray, Georges van den Berghe, John H. Walter (Editors), InbornMetabolicDiseasesDiagnosis and Treatment2006, 223:230

2.   Penrose L, Quastel JH. Metabolic studies in phenylketonuria. J Biochem1937;31:266.

3.   Jervis GA. Phenylpyruvic oligophrenia deficiency of phenylalanine-oxidizingsystem. Proc Soc Exp Biol Med 1953;82:514.

4.   Okano Y, Eisensmith RC, Butler F, et al. Molecular basis of henotypicheterogeneity in phenylketonuria. N Engl J Med 1991;324:1232.

5.   Scriver CR. Phenylketonuria – genotypes and phenotypes. N Engl J Med1991;324:1280.

6.   Jervis GA. Phenylpyruvic ologophrenia. Assoc Res Nerv Ment Dis Proc1954;33:259.

7.   Pitt DB, Dansk DM. The natural history of untreated phenylketonuria.J Pediatr Child Health 1991;27:189.

8.   Partington MW. The early symptoms of phenylketonuria. Pediatrics1961;27:465.

9.   Centerwall W. Phenylketonuria. Medical Bulletin Los Angeles Children’sHospital 1959;63:83.

10. Haktan M, Aydin A, Bahat H, et al. Progressive systemic scleroderma inan infant with partial phenylketonuria. J Inherit Metab Dis1989;12:486.Paine RS.

11. The variability in manifestations of untreated patients withphenylketonuria (phenylpyruvic aciduria). Pediatrics 1957;20:290.

12. Folling I (1994) The discovery of phenylketonuria. Acta PaediatrSuppl 407:4-10

13. The Maternal Phenylketonuria Collaborative Study: a status report(1994) Nutr Rev 52:390-393

14. Pietz J, Benninger C, Schmidt H et al (1988) Long-term developmentof intelligence (IQ) and EEG in 34 children with phenylketonuriatreated early. Eur J Pediatr 147:361-367

15. Kreis R (2000) Comments on in vivo proton magnetic resonancespectroscopy in phenylketonuria. Eur J Pediatr 159[Suppl 2]:S126-S128

16. Guldberg P, Rey F, Zschocke J et al (1998) A European MulticenterStudy of Phenylalanine Hydroxylase Deficiency: Classification of105 mutations and a general system for genotype-based pre dictionof metabolic phenotype. Am J Hum Genet 63:71-79

17. Lichter Konecki U, Rupp A, Konecki DS et al (1994) Relation betweenphenylalanine hydroxylase genotypes and phenotypicparameters of diagnosis and treatment of hyperphenylalani anemicdisorders. German Collaborative Study of PKU. J Inherit Metab Dis17:362-365

18. Bartholome K, Lutz P, Bickel H (1975) Determination of phenylalaninehydroxylase activity in patients with phenylketonuria andhyperphenylalaninemia. Pediatr Res 9:899-903

19. Trefz FK, Bartholome K, Bickel H et al (1981) In vivo residual activitiesof the phenylalanine hydroxylating system in phenylketonuriaand variants. J Inherit Metab Dis 4:101-102

20. Scriver CR, Kaufman S (2001) Hyperphenylalaninemia: phenylalaninehydroxylase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease.McGraw-Hill, New York, pp 1667-1724

21.  Anonymous (1993) Recommendations on the dietary managementof phenylketonuria. Report of Medical Research CouncilWorking Party on Phenylketonuria. Arch Dis Child 68:426-427

www.doktori.mk, 24.01.2012

Последна вест

Најчитани статии - медицина